Middlesex är en berättelse om en grekisk-amerikansk familj som ser helt vanlig ut. Men berättaren vet att farfar och farmor egentligen är syskon och att det är orsaken till att hon själv är både kvinna och man. Så riktigt vanlig var den nog inte.

1922 invaderas Smyrna i det korta krig mellan Grekland och Turkiet som orsakats av första världs-krigets politiska oro. Befolkningen flyr i panik, många tar båten till Amerika. På en av dessa båtar finns en ung stilig man och en ung vacker kvinna, som väl framme i Amerika letar sig fram till bilstaden Detroit, och bosätter sig där som vilket amerikanskt invandrarpar som helst. De har svurit på att aldrig i livet berätta sin hemlighet att de var älskare i Grekland fast de var bror och syster. Men två generationer senare gör incesten sig påmind i barnbarnet Calliope, som i tonåren känner sig märkligt dragen till en klasskamrat i flickskolan. Vilket får Calliope att misstänka att hon inte är som andra flickor. Att hon faktiskt inte är en flicka alls.

Middlesex är en sorghumoristisk familjehistoria med sexuella förvecklingar, men också historien om en av Amerikas största städer, ja om hela det moderna Amerika: från massinvandringens strida ström av fattiga, rädda och sargade människor, över tjugotalets förbudstid och depression och sextiotalets raskonflikter in i vår egen tid.